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DAL SALICE ALL’ASPIRINA

Il salice è un albero diffuso in tutte le regioni fredde e temperate dell’emisfero settentrionale e noto fin dall’antichità per i suoi molteplici utilizzi: un esempio tra tutti, il salice produce vimine, un materiale impiegato da millenni per la costruzione di oggetti di uso quotidiano come cesti, scope o sedie; la corteccia di salice è invece un materiale utilissimo che in antichità ha trovato applicazioni in ogni campo, dall’accensione del fuoco alla costruzione di canoe.

Ciò che rese il salice fondamentale per la sopravvivenza dei nostri antenati sono le sue proprietà medicinali: la linfa e la corteccia di salice sono infatti ricche di acido salicilico, un composto noto come blando antidolorifico e un buon antinfiammatorio.

Sicuramente raffreddori, dolori e febbri varie erano un bel problema anche per gli antichi Egizi, perché in un’epoca in cui antibiotici e vaccini erano ancora lontanissimi, una febbre troppo alta poteva portare alla morte; qualcuno, però, si accorse che riducendo in poltiglia le foglie di un albero, il Salix Alba, comunemente noto come Salice Bianco o Salice Piangente, era possibile abbassare la febbre e curare i gonfiori.Le foglie e la corteccia del salice sono anche citati in antichi testi medici egizi, come il papiro Edwin Smith.

 Circa 400 anni prima di Cristo, il medico greco Ippocrate si accorse che le foglie del Salice avevano proprietà analgesiche e antipiretiche e le raccomandò alle donne per alleviare i dolori del parto.

Nel medioevo, le venditrici di erbe aromatiche e medicinali somministravano il decotto della corteccia di salice in persone affette da dolore, per abbassare la febbre; sono stati persino inclusi nella farmacopea tedesca.

ma la storia moderna dell’acido salicilico inizia nel 1763 quando il reverendo Edward Stone riferì alla Società Reale di Londra che l’estratto della corteccia di salice si rivelava molto efficace per curare le affezioni febbrili, in particolare nella malaria.condusse un esperimento sorprendentemente moderno e scientifico per l’epoca.

In quel periodo andava per la maggiore la Teoria delle Signature: si credeva, cioè, che il rimedio dovesse assomigliare in qualche modo alla malattia, ad esempio per un male che colpiva lo stomaco, la pianta adatta a curarlo doveva avere una forma che ricordasse l’organo in questione il più possibile.

Basandosi su queste credenze, Stone pensò che la corteccia di Salice, una pianta che cresceva in prossimità di zone paludose, potesse curare una febbre simile alla malaria che aveva colpito molte persone che vivevano proprio in quelle zone, e che potesse avere un effetto simile a quello della corteccia di Cinchona, una pianta già usata per abbassare la febbre, ma molto più costosa.

Preparò, quindi, delle dosi di corteccia di Salice essiccata scelte empiricamente e le somministrò a 50 pazienti ogni quattro ore, documentando il tutto scrupolosamente.

I risultati ottenuti furono talmente buoni che Stone li riportò alla Royal Society di Londra, che però non fece altro che prendere atto del fatto che con questo rimedio la febbre malarica era migliorata.

Gli esperimenti di Stone furono ripresi e convalidati dal Samuel James nel 1792 che raccolse moltissimi dati e informazioni ( che furono utilissimi, in seguito,alla Bayer)1

La scienza andò avanti e nel 1825 il chimico italiano Francesco Fontana isolò per la prima volta la Salicina dal Salice Bianco ; nel 1828 il tedesco  Johann Buchner estrasse dalla corteccia i cristalli amari di Salicina e nel giro di dieci anni chimici francesi erano riusciti a sintetizzare l’Acido Salicilico, notando che era un derivato migliore rispetto alla Salicina stessa, e la cui struttura fu poi identificata da Frederic Kolbe nel 1859.

Insomma, l’Acido Salicilico era ormai disponibile, ma il suo sapore amaro ed effetti collaterali, in particolare il vomito, ne avevano limitato grandemente l’uso.

Dovette intervenire un ambito della chimica apparentemente del tutto slegato dal contesto farmaceutico per portare avanti la storia: l’industria dei coloranti.

Nella seconda metà dell’ottocento, l’industria legata allo sviluppo dei coloranti di sintesi era in grande crescita e moltissimi chimici lavoravano allo sviluppo di nuove molecole organiche modificando quelle già esistenti, e in particolare furono i primi a proteggere queste scoperte tramite brevetti.

La Bayer, azienda tedesca leader nel settore, decise di espandere le proprie aree di interesse anche nell’ambito farmaceutico, utilizzando come base su cui partire il gran numero di molecole che si producevano come sottoprodotti nelle sintesi dei coloranti.

Assunse, quindi, il chimico Felix Hoffman, il quale era mosso anche da interessi piuttosto personali: suo padre era infatti anziano e soffriva di artrite, ma non poteva più prendere l’Acido Salicilico a causa dei forti effetti collaterali. 

Hoffman modificò l’Acido Salicilico attraverso una reazione di acetilazione e ottenne l’Acido Acetilsalicilico:

Somministrò la nuova molecola ottenuta prima a se stesso e poi a suo padre, riportando effetti più che positivi, che condussero la Bayer a testare il prodotto tramite test clinici, in cui si poté notare scientificamente un miglioramento rispetto all’Acido Salicilico usato precedentemente.

Nel 1899 la Bayer mise in commercio il nuovo farmaco con il nome di Aspirina, dalla pianta Osmaria da cui estraevano la Salicina.

Corteccia di salice

Non tutti i salici accumulano sufficiente salicina in quantità tali da risultare terapeutiche: i salici più giovani ne contengono quantità minuscole e la concentrazione di salicina tende a variare fortemente da albero ad albero.

Chimicamente parlando è un β-glucoside, cioè una molecola costituita da uno zucchero legato (in quella che viene chiamata posizione β) con un’altra molecola, in questo caso l’anello aromatico della Saligenina. Non si trova solo nella corteccia del Salice, ma anche nella Viola e soprattutto nell’Olmaria, una pianta della famiglia delle Rosacee.

La Salicina è quella che viene definito un profarmaco, cioè nel nostro organismo non agisce come salicina, ma subisce delle modificazioni chimiche, infatti viene trasformata in Acido Salicilico, ed è questo ad avere la funzione farmacologica e a diventare famoso con il suo nome commerciale: Aspirina.

I ricercatori che hanno studiato approfonditamente la salicina ritengono che le sole proprietà dell’acido salicilico non siano sufficienti a giustificare tutte le proprietà medicinali della linfa dei salici.

E’ possibile che gli effetti dell’acido salicilico siano amplificati dalla presenza di flavonoidi e polifenoli dotati di proprietà antiossidanti e antisettiche: alcuni studi dimostrerebbero come la corteccia di salice sia più efficace dell’aspirina per combattere il dolore e infiammazioni, anche a dosi molto minori rispetto al farmaco.

Come moltissime sostanze naturali, la salicina può avere anche effetti collaterali, che generalmente tendono ad essere di lieve entità. Occorre tuttavia considerare che la corteccia di salice altro non è che una forma “impura” di aspirina e può potenzialmente provocare ulcere, nausea, vomito, sanguinamento dello stomaco e problemi renali nel caso di reazioni avverse (per condizioni pre-esistenti o altre ragioni) o allergiche.

La corteccia di salice contiene una discreta dose di tannini, sufficiente per l’impiego come cicatrizzante o per la concia della pelle. Gli stessi tannini possono tuttavia essere indigesti e provocare reazioni collaterali spiacevoli.

E’ inoltre sconsigliata la somministrazione ai minori di 16-18 anni in quanto potrebbe causare, come per l’aspirina, l’insorgenza di una malattia rara ma potenzialmente fatale chiamata Sindrome di Reye. 

Forse attraverso una serie di tentativi spesso fallimentari, i nostri antenati giunsero alla conclusione (dimostrata millenni dopo dalla scienza) che 2-3 grammi di corteccia di salice secca sono la dose giornaliera appropriata per ridurre al minimo gli effetti negativi nella maggior parte dei casi e trarre beneficio dalle proprietà medicinali della salicina.

Questo dosaggio corrisponde a circa 60-120 mg di salicina, sufficiente ad ottenere gli stessi effetti di un’aspirina.

I nostri antenati utilizzavano la corteccia di salice preparandola in questo modo:

  • Identificare un salice adulto. Salice nero e bianco sono ideali per la loro corteccia ricca di salicina;
  • Incidere un rettangolo nella corteccia avendo cura di non andare troppo in profondità per non danneggiare eccessivamente l’albero, ma di estrarre anche la polpa bianca dietro alla scorza superficiale;
  • Eliminate eventuali pezzi di polpa dal colore rosato, contengono quantità irrisorie di salicina.
  • I frammenti di corteccia vengono fatti bollire per una ventina di minuti in acqua, fino ad ottenere un colore rossastro;
  • Filtrare dai residui solidi il liquido ottenuto, e se possibile strizzare i residui in un filtro per spremere ogni goccia di liquido rimasto.
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cos’è la serendipity?

La serendipity (serendipità tradotto in italiano) gioca un ruolo significativo nelle scoperte scientifiche e mediche. Come ha affermato Louis Pasteur, “il caso aiuta solo le menti già pronte”. Molti dei farmaci più utilizzati oggi sono stati scoperti per puro caso o per fortuna, dimostrando che, sebbene il caso sia importantissimo, è anche necessario un’intellettuale prontezza d’ingegno per coglierne appieno i benefici.

Il termine “serendipity” è stato coniato nel 1754 da Horace Walpole, ispirandosi alle vicende dei principi di Ceylon, che in passato era chiamata Serendip. È entrato nel vocabolario inglese alla fine del 1800, inizialmente noto solo a pochi studiosi, ma è stato poi adottato dalla comunità scientifica grazie a un professore di fisiologia di Harvard.

“Serendipity” esprime quella forma di conoscenza che avviene in modo casuale o accidentale, come descritto da uno scrittore inglese con un tocco di umorismo: “è come cercare un ago in un pagliaio e trovare la figlia del contadino”. Molte scoperte scientifiche, inclusa quella dei primi farmaci per trattare la depressione, sono avvenute grazie a questa forma di conoscenza per serendipity.

vaccini

Si narra che durante un periodo di relax, il famoso scienziato e il suo team lasciarono accidentalmente proliferare alcune colture batteriche che stavano studiando, senza fornire loro alcun nutrimento. Al loro ritorno, fecero una scoperta straordinaria: i microrganismi affamati e deboli avevano perso la loro pericolosità, ma conservavano la capacità di stimolare una risposta immunitaria. Questa scoperta fortuita si rivelò rivoluzionaria e ancora oggi le strategie simili vengono impiegate nello sviluppo di alcuni vaccini.

Penicillina

L’episodio più famoso di serendipity è la scoperta della Penicillina di Alexander Fleming nel 1928. Tornando dalle vacanze si accorse che la piastra con la coltura batterica Stafilococco aureo,, che stava studiando era rimasta aperta,   a un certo punto non li vede più. Su questa si era formata una  muffa verde con intorno un alone di Penicillium notatum, cioè aveva prodotto una sostanza che inibiva la crescita del batterio che fu poi chiamata Penicillina. Un errore che portò ad una scoperta eccezionale del capostipite degli antibiotici ma, senza l’intuito dello scienziato probabilmente la piastra sarebbe stata buttata perché contaminata!

antidepressivi

Nei primi anni ’50, l’isoniazide, derivato da residui bellici, dimostrò un’efficace azione antitubercolare portando a una drastica riduzione della mortalità per tubercolosi negli USA. Successivamente, la sua inusuale capacità di generare euforia spinse alcuni psichiatri a sperimentarne l’uso come antidepressivo, contribuendo all’origine del termine “antidepressivo”.

nel luglio 1957, lo psichiatra americano Nathan Kline  presenta i suoi primi dati su pazienti depressi trattati con successo dal farmaco antitubercolare (che commercialmente si chiamava Marsilid).

Nell’anno successivo, nonostante il farmaco fosse registrato solo come farmaco antitubercolare, 400.000 pazienti depressi iniziarono ad essere trattati con l’iproniazide con buoni risultati. Tutto ciò aprì la strada, per la prima volta nella storia, ad una classe di farmaci in grado di curare la patologia depressiva. Studiato per la cura della tubercolosi, il farmaco in chi lo assumeva portava miglioramenti dell’umore. Ed è così divenuto, diversi anni fa, uno dei primi antidepressivi dell’epoca moderna, anche se è stato presto sostituito da altri medicinali meno problematici da gestire.nel settembre del ’57, Roland Kuhn presentò i suoi dati sulla efficacia antidepressiva di un’altra molecola, denominata G-22355. A quel tempo la dottrina prevalente sull’eziologia della depressione voleva che fosse il risultato di processi psicodinamici e di conflitti intrapsichici, e che quindi l’intervento farmacologico potesse mascherare i reali sintomi della condizione depressiva. Kuhn, allora giovane assistente presso l’ospedale psichiatrico cantonale di Munsterlingen aveva ricevuto la nuova molecola che doveva avere addirittura proprietà antipsicotica e quindi essere testata per la cura della schizofrenia.

La sperimentazione sui pazienti schizofrenici non ebbe successo, ma alcuni pazienti con sintomi psicotici legati alla depressione migliorarono dopo aver assunto imipramina. Successivamente, il farmaco fu testato su pazienti depressi, confermandone l’efficacia antidepressiva. La scoperta dell’effetto antidepressivo dell’imipramina avvenne in modo accidentale, rappresentando un esempio di serendipity. Questa situazione si è verificata spesso nella storia dei farmaci, portando a inattesi effetti terapeutici o reazioni non desiderate.

benzodiazepine ( farmaci ansiolitici, ipnotici e sedativi)

 La loro fortunata scoperta si deve a Leo Sternbach, scienziato presso Hoffmann-LaRoche, che negli anni ‘50 era incaricato di trovare qualcosa di simile al meprobamato, ansiolitico, ma non riuscendo a trovare il composto che considerava efficace abbandonò il progetto. Durante la pulizia del laboratorio furono trovati pochi milligrammi di due prodotti che si rivelarono attivi e furono chiamati clordiazepossido (LibriumⓇ). Sternbach introdusse quindi la classe delle benzodiazepine, tra cui ad esempio il diazepam (ValiumⓇ).

Sildenafil 

 Col tempo è diventato un fenomeno sociale, ma il Sildenafil, meglio conosciuto come ViagraⓇ, fu studiato dalla Pfizer per il trattamento dell’Angina Pectoris, malattia cardiaca. Durante gli studi clinici però fu osservato lo strano effetto collaterale di provocare erezioni del pene oltre a non ridurre il dolore dell’Angina. La ricerca fu quindi direzionata verso il trattamento della disfunzione erettile ottenendo la famosa ‘pillola blu’ che tutti conosciamo il principio attivo del Viagra.

Finasteride

Il farmaco è nato per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, per cui viene ancora utilizzato come altri della sua stessa classe. Ma ci si è accorti che poteva avere un’azione positiva nel trattamento dell’alopecia androgenetica, la forma più comune di calvizie.

Minoxidil

Siamo di fronte ad un farmaco antipertensivo che allarga i piccoli capillari dei follicoli. Non si sa esattamente in che modo agisca in questo caso, ma in chi risponde al trattamento ha determinato un progressivo aumento del diametro e della lunghezza dei capelli.

Diazepam

Questa benzodiazepina è il risultato di una sorta di passaggio fortuito. Tutto è iniziato da un composto dimenticato su uno scaffale nei laboratori della Roche.Sternbach è ‘inciampato’nelle benzodiazepine utilizzando un colorante chimico dimenticato su uno scaffale nei laboratori della Roche. Vedendo una somiglianza vaga con sostanze psicoattive, lo diedie al farmacologo L. Randall.

Ecco come Leo Sternbach è arrivato a questo farmaco e alle moderne benzodiazepine.

Raggi X

L’8 novembre del 1895, Röntgen stava conducendo esperimenti con un tubo simile a quelli usati nei televisori. Ha notato che quando il gas all’interno del tubo era rarefatto, l’emissione di luce cessava e si poteva vedere una macchia luminosa sulla parete di vetro. Questa luce era prodotta dai raggi catodici, che erano fasci di particelle chiamate elettroni. Röntgen ha poi scoperto una radiazione sconosciuta, chiamata raggi X. Ha fatto un esperimento in una stanza buia e ha avvolto il tubo con cartoncino nero, ma ha comunque visto una lastra fluorescente illuminarsi a qualche metro di distanza, fuori dalla portata dei raggi catodici.

quella data Wilhelm Roentgen realizzò la prima radiografia con i raggi X, che immortalava le ossa della mano della moglie.

Anestesia

Horace Wells amava gli spettacoli in cui gli attori si “facevano” di protossido d’azoto. Una sera notò che uno di loro non provava dolore nonostante un profondo taglio. Utilizzò quindi con successo il gas come anestesia per un’estrazione dentaria su sé stesso.

La struttura del Dna

Anche se pare strano, l’individuazione della struttura del Dna può essere considerata un caso di serendipity. Lo scrive Francis Crick, raccontando come Jim Watson capì quasi per un colpo di fortuna la natura delle basi che formano la doppia catena. Questo episodio evidenzia come a volte importanti scoperte scientifiche possano derivare da circostanze inaspettate e apparentemente casuali. È interessante riflettere su come la casualità possa giocare un ruolo significativo nelle ricerche scientifiche e portare a risultati straordinari, aprendo la strada a nuove scoperte e conoscenze che altrimenti sarebbero rimaste insperate.

Saccarina

La scoperta si deve a un chimico tedesco, Constantin Fahlberg. Gustando il pane, dolce e poi amaro, scoprì che a determinare il gusto dolce erano derivati del catrame di carbone presenti sulle sue dita. Così, analizzando il suo lavoro, identificò la saccarina.


’il caso aiuta solo le menti già pronte’
Pasteur, chimico e microbiologo